Tutta la speculazione di Pietro Pomponazzi infrange lo schema storiografico tradizionale indicante Padova e Firenze come centri di cultura contrapposti fra loro, e rappresentanti, il primo, la cultura scolastica, medioevale, lontana dal clima di rinnovamento che agita tutto il resto d'Italia e di Europa, il secondo, il pensiero nuovo che porta i germi della cultura moderna.
Per quanto il linguaggio e, molto spesso, la tematica, siano diversi, l'ansia che anima il professore padovano e l'umanista fiorentino può essere ricondotta alla stessa preoccupazione di capire la natura dell'uomo e le motivazioni che lo spingono all'azione. Ovviamente, attingendo a fonti diverse e servendosi di metodi d'indagine diversi, pervengono ad esiti, non poche volte, opposti.
Nato a Mantova nel 1462 Pomponazzi studiò a Padova sotto la direzione, tra gli altri, di Nicoletto Vernia. Insegnò a Padova, a Ferrara ed infine a Bologna dove morì nel 1524. Nel 1516 pubblicò la sua opera più famosa e più discussa, De immortalitate animae. La trattazione sulla natura dell'anima, e sul suo destino dopo la morte, apre la via alla discussione sulla virtù e sul fine ultimo dell'uomo. Pomponazzi inizia il suo discorso ribadendo un principio comune a tutta la filosofia rinascimentale:

L'uomo non ha natura semplice, bensì molteplice, non chiaramente determinata ma ambigua, e si pone a mezzo tra gli esseri mortali e quelli immortali.
(De immortalitate animae, 1)

Ma la constatazione della natura ancipite dell'uomo non suggerisce al filosofo slanci lirici sulla "divinità" dell'uomo stesso e sulla missione cui deve adempiere innalzandosi a Dio per realizzare la sua natura immortale. All'ottimismo, in certo senso ingenuo e di maniera di tanti neoplatonici, Pomponazzi sostituisce una visione più amara, se si vuole più tragica, della natura dell'uomo, ma certamente più realistica e convincente. Senza negare la tensione verso il divino, Pomponazzi radica l'uomo nella condizione naturale e individua nell'indivisibile unità di anima e corpo l'argomento basilare per combattere sia le tesi neoplatoniche che quelle averroistiche.

L'anima sensitiva è semplicemente atto del corpo fisico-organico, in quanto ha bisogno del corpo sia come soggetto, non potendo esercitare la propria attività se non per mezzo di un organo, sia come oggetto... L'intelletto umano invece non è completamente indipendente dal corpo in nessuna sua operazione, ma non è neppure completamente immerso in esso.

(De immortalitate animae, 9)

L'anima umana, pur non coincidendo meccanicamente con il corpo, non è in alcuna sua operazione indipendente da esso:

Da ciò si può ricavare la conclusione principale che ci eravamo proposti: cioè che l'anima umana è in assoluto materiale e relativamente immateriale...
All'intelletto umano è essenziale intendere per mezzo delle immagini... e ciò appare chiaramente dalla definizione dell'anima, essendo questa atto del corpo fisico-organico... Ma poiché chi intende in questo modo è necessariamente inseparabile dal corpo, l'intelletto umano è mortale... Dunque bisogna categoricamente affermare che l'anima... è mortale.

(De immortalitate animae, 9)

La prova cruciale della materialità e mortalità dell'intelletto umano è indicata, dunque, nel fatto che essa è, in ogni sua attività, necessariamente tributaria del corpo.
Pomponazzi arriva alla formulazione di un sillogismo per riaffermare la sua convinzione:

Se l'anima umana in ogni sua operazione dipende da un organo essa è inseparabile e materiale, ma essa dipende effettivamente in ogni sua operazione da un organo; quindi essa è materiale.

(De immortalitate animae, 8)

Rifacendosi ad un eloquente passo della Fisica aristotelica, Pomponazzi nega la creazione dell'anima, sostenendo che essa è prodotta per generazione: "il sole e l'uomo generano l'uomo".
L'anima dunque è materiale, generata col corpo e destinata con esso a perire, non può operare né esistere senza di esso, ma grazie alla volontà e all'intelletto essa si avvicina alla divinità, e "profuma" (odorat) d'immortalità, ma dell'immortalità non ha altro che questo sentore.
A chi obietta che la dichiarazione di mortalità dell'anima automaticamente segna il crollo del fondamento stesso della vita morale, Pomponazzi ribatte che la moralità non può e non deve riposare sulla speranza di un premio o sul timore di un castigo ultramondani. Essa deve avere in se stessa la sua fondazione e la sua giustificazione. La morale, cioè, deve essere autonoma dalla religione:

Premio essenziale della virtù è la virtù stessa che rende l'uomo felice: infatti la natura umana non può ottenere nulla di più grande della virtù stessa, dato che essa sola rende l'uomo sereno e libero da ogni turbamento... precisamente l'opposto del vizio; la pena, infatti, per il vizioso è il vizio stesso dei quale non si può trovare alcunché di più miserabile e infelice.

(De immortalitate animae, 14)

La dottrina dell'immortalità dell'anima fu elaborata dai politici come espediente per condurre gli uomini ad agire virtuosamente:

Il legislatore, considerando l'inclinazione degli uomini al male ed avendo di mira il bene comune, sancí che l'anima è immortale senza preoccuparsi della verità, ma solo dell'onestà, allo scopo di indurre gli uomini alla virtù.

(De immortalitate animae, 14)

La strumentalizzazione, a fin di bene, della religione ha prodotto il tentativo scientifico, infelice e destinato al fallimento, di voler dimostrare con i mezzi della filosofia naturale la verità di fede, di cui può dar ragione solo la rivelazione e la scrittura canonica. Difatti l'unica sopravvivenza dopo la morte consiste nel ricordo dei vivi:

Le fortune e le sfortune dei discendenti non giovano né nuocciono ai
morti... ma solo alla stima che si ha di loro: i morti hanno, infatti, quella stessa esistenza che Omero ha nelle nostre menti.

(De immortalitate animae, 14)

Il naturalismo e l'immanentismo pomponazziani, nelle analisi sulla struttura e sul funzionamento dell'universo, per quanto portino all'affermazione di una realtà unitariamente articolata, regolata da ritmi e leggi immodificabili, sono ben lontani dal condurre ad una concezione scientifica della realtà nel senso moderno della parola. Nel De incantationibus, la natura, infatti, non è considerata come un meccanismo regolato da una causalità immanente, sperimentabile e matematicamente calcolabile, ma è ancora intesa come una specie di animale vivente, in cui valgono le leggi simpatetiche, le forze astrali, le "virtù" di cui sono portatori alcuni uomini. Ma quantunque lo sforzo naturalistico non approdi alle conclusioni che saranno poi della scienza moderna, bisogna riconoscere a Pomponazzi il merito di aver rivendicato con forza una concezione dell'ordine naturale da cui siano bandite ogni forma di intervento miracoloso ed ogni spiegazione dei fenomeni in termini magici. Tutti gli eventi, anche, piú rari ed inconsueti, debbono essere spiegati attraverso un rigido meccanismo il cui punto di partenza è Dio e i cui strumenti necessari, attraverso cui Dio stesso necessariamente opera, sono gli astri
In questo universo unitario, in cui tutto avviene per necessità, niente è male, ma tutto concorre a realizzare la compiutezza del reale. Anche gli eventi che a noi appaiono negativi e riprovevoli rispondono ad una esigenza della realtà e sono del tutto naturali, come "il fatto che il lupo divori la pecora e che il serpente uccida gli altri animali".

Nel De fato, Pomponazzi tenta di accordare con questa visione deterministica e necessitante della natura, scaturiente dalla provvidenza divina, la libertà dell'uomo. Il futuro non ancora realizzato è conosciuto da Dio solo in quanto contingente, solo come evento probabile che l'uomo potrà realizzare.